Не только нейроимпланты: как нейротехнологии меняют медицину

Нейротехнологии сегодня в первую очередь ассоциируют ^[1] с нейроимплантами — устройствами, которые имплантируют в мозг ^[2], чтобы вернуть людям утраченные способности двигаться, видеть, слышать и т. д. Достижения знаменитой компании Neurolink Илона Маска, которая недавно успешно провела операцию по установке такого импланта, — одна из главных причин подобных ассоциаций, но нейротехнологии — это не только импланты. Это более обширная дисциплина, совмещающая в себе генетику, биологию, физику, материаловедение и компьютерные технологии. Прямо сейчас она меняет подходы и способы лечения многих заболеваний, некоторые из которых пока что считаются неизлечимыми. В том, как именно это происходит, нам помог разобраться член Научного комитета премии «Вызов», профессор РАН, член-корреспондент РАН, генеральный директор Федерального центра мозга и нейротехнологий ФМБА России Всеволод Белоусов.

Поскольку многие технологии, описанные в этой статье, связаны с работой нервной системы ^[3] и нейронов, мы начнем с азов: напомним, как работают клетки, из которых состоит наш мозг. 

Из школьного курса биологии каждый знает, что нейроны ^[4] генерируют электрические импульсы и передают друг другу информацию через синапсы ^[5] — специальные «коннекторы», связывающие один нейрон ^[6] с другим. В спокойном состоянии нервная клетка ^[7] поляризована. Это означает, что внутри нейрона поддерживается отрицательный  заряд, а снаружи — положительный. 

Эта разница потенциалов достигается за счет разной концентрации ионов калия и натрия. В состоянии покоя внутри нейрона много ионов калия и мало ионов натрия, а снаружи — наоборот. Когда клетка приходит в возбужденное состояние, в ее мембране открываются специальные натриевые каналы, которые увеличивают концентрацию иона натрия и меняют (деполяризуют) заряд нейрона. Это событие влияет на соседний нейрон и провоцирует такой же процесс в нем. Из каскада таких событий и получаются те самые электрические импульсы. 

Так вот, возвращаясь к терминологии, нейротехнологии — это термин, объединяющий перечень подходов и практик, позволяющих либо считывать эти электрические импульсы, либо манипулировать ими или клетками, которые их генерируют, так, чтобы получился искомый результат. И то, и другое можно осуществлять с помощью нейроимплантов, но есть и другие способы.  

Например, считывать информацию можно с помощью биосенсоров. 

Светящиеся клетки против инсульта

Под биосенсорами мы понимаем флуоресцентные белки, которые есть у многих растений и животных, особенно морских. Они светятся, если на них направить ультрафиолетовый или видимый свет. А еще такие белки помогают ученым изучать течение инсульта ^[8]. 

В 2021 году группа российских ученых провела эксперимент: c помощью «терапевтического вируса», введенного в определенный участок мозга мыши, экспериментаторы обучили находящиеся там нейроны вырабатывать один из светящихся белков-биосенсоров. Затем животному имплантировали оптическое волокно. Через несколько недель в «зараженном» участке мозга стали появляться клетки, светящиеся, если на них направить свет через имплантированное оптическое волокно. 

Затем у мыши смоделировали инсульт и стали измерять, как меняется свечение биосенсора в клетках в поврежденном участке мозга. Использование этой методологии пока что не привело к изобретению прорывных лекарств от инсульта, но дало представление о протекании заболевания с уровнем детализации, едва ли доступном при любых других способах наблюдения: например, ученые открыли аномальные «волны» изменения кислотности в клетках мозга, которые происходят после инсульта и о которых ранее не было известно. 

Это лишь один из примеров диагностической нейротехнологии на базе биосенсоров. Но с помощью света можно не только наблюдать за клетками, но и управлять ими. Этим занимается оптогенетика. 

Оптогенетика

Она снова отправляет нас в морской мир, где обитают одноклеточные водоросли. Они живут за счет фотосинтеза, и чтобы выжить, им нужно знать, в какую сторону плыть, чтобы получить больше света. Это знание водоросли получают с помощью фоторецепторов — специальных ионных каналов (опсинов), которые деполяризуют мембрану водоросли в той области, где на нее попадает солнечный свет. 

Если взять у водоросли ген, отвечающий за экспрессию опсинов, и внедрить его в нейрон мыши, то нейрон научится реагировать ^[9] на свет. Так и поступили ученые в одном из экспериментов. Снова с помощью «терапевтического вируса» нейроны в моторной коре животного обучили «отращивать» опсины. Когда через оптическое волокно в этот участок мозга подавался свет, мышь начинала бегать против часовой стрелки. Если свет выключали, мышь возвращалась в спокойное состояние. В другом примере ученые тоже воздействовали светом на каналы, но уже хлоридные. При световом воздействии они открывались и запускали внутрь нейрона ионы хлорида, которые приводят к гиперполяризации клетки, так что она перестает передавать сигналы. То есть с помощью света нейроны можно не только активировать, но и тормозить. Эти и другие исследования открыли новые перспективы. 

По словам Всеволода Белоусова, в теории оптогенетика могла бы помочь бороться с неизлечимыми заболеваниями, например с болезнью Паркинсона. Ее суть — в ослаблении или утрате способности дофаминергических нейронов в черной субстанции мозга генерировать дофамин. Если «оснастить» эти нейроны фоторецепторами и добавить оптоволокно, то генерацию дофамина можно усилить. Впрочем, это пока что теория, а вот в области офтальмологии оптогенетика уже на стадии экспериментов и клинических исследований, направленных на восстановление способности воспринимать свет клетками сетчатки глаза. 

Сетчатка состоит из трех слоев клеток. Первый — это светочувствительные колбочки и палочки на поверхности сетчатки. Мембраны этих нейронов набиты светочувствительными белками. От них сигнал идет ко второму слою нейронов, биполярному, а оттуда — в третий слой, ганглионарный, и только потом — в зрительный нерв. Во многих заболеваниях, в результате которых наступает слепота, отказывает обычно именно верхний слой фоточувствительных клеток, а все прочие работают исправно.

Несколько лет назад в Швейцарии провели эксперимент: фоточувствительными рецепторами ^[10] «заразили» сетчатку слепого человека, надели на него специальные очки виртуальной реальности, на которые транслировалось изображение с камеры, конвертированное в зеленый (потому что именно зеленый свет умели воспринимать эти рецепторы). В результате пациент увидел очертания демонстрировавшегося ему объекта — темной чашки на светлом столе, доказав тем самым, что даже те клетки сетчатки, которые для этого не приспособлены, можно «научить» видеть свет.

Перспективное открытие, однако, отмечает ученый, в ситуации с оптогенетикой есть нерешенные пока проблемы. 

Во-первых, биологические ткани отличаются плохой светопроницаемостью. Чтобы возбудить достаточно нейронов с нужной силой, светить надо довольно ярко. Во-вторых, слишком яркий свет создает риск фототоксичности — то есть он разрушает ткани. Наконец, в-третьих, в оптогенетических проектах пока не решен фактор иммунного ответа. Фоточувствительные белки обычно берутся у одних видов живых существ и внедряются другим. Иммунная система ^[11] организма, в который внедряют такой ген, рано или поздно отреагирует на чужеродный белок, и терапевтический эффект пропадет вместе с уничтоженными иммунными клетками «неправильными» рецепторами. 

Но для всех этих проблем есть перспективное решение: использовать вместо света тепло. 

Термогенетика 

В 2021 году ученые Дэвид Джулиус и Ардем Патапутян получили Нобелевку в области медицины за открытие рецепторов температуры и прикосновения. Именно благодаря этим рецепторам (TRP-белкам) мы и другие виды способны чувствовать холод, тепло и различать температуру. 

Опробованный в оптогенетике метод усовершенствовали с помощью тепловых рецепторов: мыши внедрили ген, заставивший ее нейроны экспрессировать тепловые рецепторы, а когда это случилось, стали воздействовать на них инфракрасным лазером. В эксперименте ^[12], о котором рассказал Всеволод Белоусов, таким образом удалось активировать нейроны, отвечающие за подвижность мыши. 

Термогенетический подход лишен всех недостатков оптогенетики, поскольку инфракрасный свет лучше проходит через ткани и не вызывает риска фототоксичности. Кроме того, у человека таких рецепторов в избытке, их не надо заимствовать у чужеродных водорослей, а значит, и иммунная система потенциально не будет возражать против манипуляций. Термогенетика открывает возможности для создания новых видов терапии для больных болезнью Паркинсона, эпилепсией и другими заболеваниями, связанными с функционированием нервной системы. 

Манипуляции с генами нейронов, которые меняют их свойства, — многообещающий, но не единственный способ начать по-новому лечить заболевания мозга ^[13] и нервной системы. Есть еще клеточное перепрограммирование.

Клеточное перепрограммирование  

Речь о стволовых клетках — тех самых «заготовках», из которых человеческий организм может строить для себя любые другие клетки. С помощью терапии, основанной на использовании мезенхимальных стволовых клеток (МСК), пытаются лечить много тяжелых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и серьезные травмы нервной системы. МСК обнаружили в костном мозге, жировой ткани, ткани пупочного канатика и в пульпе зуба (то есть для их получения не обязательно использовать человеческие эмбрионы), а некоторые из них еще  обладают иммунопривилегированными свойствами — то есть могут быть введены не только хозяину, но и другому человеку.

 Как рассказал Всеволод Белоусов, существует перспективный метод лечения травм спинного мозга ^[14] с помощью МСК, но он отличается от бытующего представления, что будто бы достаточно просто ввести в пораженную область стволовые клетки, и они чудесным образом все «починят». Оказывается, не починят, но зато остановят воспалительный процесс, а ведь именно он приводит к тому, что нервная ткань рубцуется, превращается в кисту и теряет проводящие свойства. 

Инъекция мезенхимальных стволовых клеток существенно снижает интенсивность воспаления и сохраняет живыми нервные волокна ^[15] в пораженной зоне. Впоследствии с помощью стимуляции их можно «научить» выполнять функции поврежденных в результате травмы.

Кроме того, стволовые клетки можно превращать в нейроны и проводить научные исследования на получившихся нейроорганоидах (клубках нейронов), так как это, по сути, единственный способ получить живые нейроны конкретного живого человека. А в будущем из таких клеток можно будет создавать утраченные участки нервной (и другой) ткани с помощью технологий биопечати. 

Пока что это теоретическая возможность, технологий биопечати, обеспечивающих направленный рост аксонов, еще не изобрели. Но уже существуют альтернативные экспериментальные подходы: например, выращивание клеток на  направленных скаффолдах — особых волокнах, создающих условия для роста клетки. «Архитектор» создаст «чертеж» из таких скаффолдов, и клетки вырастут по нему, сформировав именно такую конфигурацию ткани (например, мозговой), какая нужна, чтобы заменить утраченную. 

Фокусированный ультразвук 

До распечатанных на принтере сложных биологических тканей и органов нам пока далеко, но болезни можно лечить не только создавая новые ткани, но и разрушая старые — с помощью фокусированного ультразвука. 

Такую терапию уже применяют для лечения симптомов болезни Паркинсона, тремора, хореи (беспорядочных, отрывистых неконтролируемых движений) и других недугов. Ультразвук фокусируют на определенных участках в глубине мозга и частично разрушают ткани за счет нагрева. Ранее, чтобы сделать то же самое, нужна была помощь нейрохирурга, которому в ходе инвазивной операции пришлось бы добираться до нужного участка 6–8 часов. 

До сих пор мы говорили о технологиях и подходах, имеющих технически сложную и часто дорогостоящую реализацию, однако не все медицинские нейротехнологии таковы. Например, есть терапии, основанные на биологической обратной связи. 

Биологическая обратная связь

С принципом, лежащим в ее основе, сталкивались многие: достаточно вспомнить недорогие детские игрушки, позволяющие «силой мысли» (и простенького обруча для головы, считывающего электромагнитные волны мозга) управлять левитирующим шариком. Датчик считывает показатели и интерпретирует в команды: когда игрок концентрируется, шарик взлетает. 

Те же самые технологии используются в терапии, направленной на улучшение когнитивного здоровья: снижение тревожности, повышение концентрации, расслабление. Принцип тот же: датчик, закрепленный на голове, считывает показания электромагнитных волн, генерируемых мозгом. Волны складываются в ритмы. Всего их восемь, и каждый отвечает за определенное состояние мозга. Затем эти данные выводятся на экран в виде, например, нескольких разноцветных столбцов. А дальше начинается игра: задача пациента мысленными усилиями сделать так, чтобы один из столбиков (скажем, отвечающий за уровень тревожности) уменьшился в размерах. 

Хоть это и выглядит как еще одна простая игрушка, на самом деле терапия на основе биологической обратной связи признана эффективным методом лечения симптомов немалого количества расстройств, связанных с когнитивной деятельностью. Например, таким образом можно скомпенсировать симптомы синдрома дефицита внимания ^[16] и посттравматического стрессового расстройства. 

Не имплантом единым

Нейроимпланты стали синонимом нейротехнологий, сначала с помощью массовой культуры, в произведениях которой есть множество сюжетов о том, как внедренная электроника улучшает тело человека, а затем — благодаря усилиям Neuralink и других компаний, которые постепенно делают фантастические допущения объективной реальностью. Однако, как мы показали в нашем обзоре, лечить болезни и в перспективе расширять возможности человеческого тела можно не только с помощью внедренной электроники. 

Нейротехнологии — это дисциплина, которая поможет не только создавать киборгов, но также «пересобирать» и «перенастраивать» те биологические «устройства», что уже есть в нашем организме.